走进科大实验室 | 唐本忠院士:聚集诱导发光:一个崭新的科学概念 及其蕴藏的巨大商机

日期:2020-08-11
图片
图片


聚集诱导发光:一个崭新的科学概念

及其蕴藏的巨大商机

唐本忠 院士


「光」可谓万物生命之源,改善人类的科技也是源自「光」的创新研究。唐本忠院士致力于聚集诱导发光(AIE)机理的探究,2016年《自然》期刊将AIE列为支撑未来纳米光革命的四大纳米材料之一,且是其中唯一一个由中国科学家原创的新材料体系。AIE分子材料有如竞赛场上的 「全能运动员」,可应用在物料、医疗、病毒检测、食品质量监测、血管监定等多个范畴,具有极大的潜在商机。


图片

唐本忠 院士

中国科学院院士

香港科技大学张鉴泉理学教授

化学系与生物医学工程系讲座教授

唐本忠院士致力于聚集诱导发光(AIE)机理的探究、体系开发,以及应用研究,累计发表学术论文约1000篇,引用89000余次,2014-2017年化学和材料双领域高被引用科学家,获奖无数,如国家自然科学一等奖、第27届夸瑞兹密国际科学奖、美国化学会高分子学术报告奖、国家自然科学二等奖等。其研究入选中科院文献情报中心和汤森路透联合发布的《2015年科学研究前沿》。2016年Nature深度分析文章将AIE点列为支撑和驱动未来纳米光革命的四大材料体系之一。他本人作为美国CNBC电视台「Year of Cancer」主题实况专访向全球直播介绍AIE荧光探针在识别癌症细胞等领域的应用。


本文整理于2020年7月9日唐本忠院士的分享




01


光学研究对人类有多重要?


「许多改变人类生活的技术,均是来自关于『光』的研究,在研究光与其他物质的互动中,从重大的基础科学发现新创新。」(《自然材料》2015年14卷社论)在众多关于光的研究中,发光分子在稀溶液里闪闪生辉,一直引起我的注意和喜爱。


早期的重大光学研究成果,例如爱因斯坦在1905年发表「量子论解释光电效应」,一直改变人们思想的概念与机理,直至近代有关光学的大影响力研究,包括2008年及2014年诺贝尔化学奖的项目,分别是「绿色荧光蛋白的发现和改造」、「超分辨荧光显微技术的研发」;而2014年的诺贝尔物理奖,获奖项目就是「高效蓝色发光二极管的发明」,全都是发光材料与器件,它们是改变世界面貌的材料与技术。


聚焦光与其他物质互动的研究,主要有两大类。其一是光物理 (Photophysics),特性是以固态聚集,探索光与电的相互作用、能量转换的过程,已经常应用至许多电器用品中,如大型电视屏幕、柔性显示、省能照明等,一般人非常熟悉。其二是光生物 (Photobiology) ,特性是以水相聚集,用作理解生物结构、探索生命的过程,医疗应用普遍,包括成像示踪、健康诊疗、疾病防治等。


02


聚集诱导发光AIE的划时代突破


有机发光材料通常在固态和水相使用,随着水的加入,分子开始聚集,发光逐渐减弱,直至彻底消失。这种现象叫做ACQ (Aggregation Cause Quenching),意思是「聚集导致发光猝灭」。因为发光材料多在聚集态下使用,比如制作一块有机发光二极管(OLED)的手机屏幕,发光材料就是在浓度最高的固体薄膜态使用。那么,究竟如何降低ACQ效应的不利影响?其中一个被大多数研究人员采用的方向,是抑制发光分子的聚集,但效果并不理想。


由我们研发的概念──聚集诱导发光 (Aggregation-Induced Emission, AIE),与传统ACQ现象完全相反,随着水的加入,分子开始聚集,发光逐渐增强,直至闪闪发光;原理是具有AIE特性的分子,跟平面共轭的ACQ荧光分子不同,AIE分子通常具有螺旋形或者扭曲的空间结构,使分子在聚集态下,限制了分子内的自由运动空间(Restriction of intramolecular motion,RIM),抑制了激发态的能量以非辐射跃迁衰退的途径,转而以荧光的形式耗散,令发光强度显着。


03


AIE的多元优势


AIE具备多项优势,包分子结构可按RIM机理设计,发光颜色可覆盖紫外,即红外波段,聚集态发光量子效率也可调节。经过20年的发展,AIE材料已经广泛应用在化学/生物传感、光电器件、癌症诊疗和纳米药物递送等众多领域。


是一项百分百中国原创的技术,使聚集诱导发光研究团队荣获2017年度国家自然科学一等奖,我有幸成为科大创校以来,首位获此殊荣的学者。目前,全球有145个国家或地区,共约12,000个研究机构或部门从事AIE相关领域研究。


AIE的突破性贡献,在于AIE可被套用到不同物料上,可说是材料竞赛场上的「全能运动员」,应用层面涵盖:血管成像、细胞追踪、液晶显示、智能材料、发光二极、指纹检测、爆炸物探测、有机光波导细菌甄别、食品质量监测、化学传感器、细胞器影像,AIE的出现,逐步打破国际间对荧光检查技术,以及相关产品的垄断局面。

04


AIE的技术和应用范围


AIE材料的技术和应用主要分三个范畴:


1. 效率光电转化材料和器件的开发与应用

目前,中国在能源领域上面对巨大的需求,发展环保照明和各类显示工具是必然的趋势。以OLED为主的显示和照明为例,可应用于折叠显示、柔性照明等多个普及化的场景,然而代表性材料功能单一,且全方位依赖进口,设备亦全面依赖进口,中国缺乏自主知识产权如荧光、金属磷光材料体系。


环保照明及低成本三维成像

具备AIE特性的OLED材料,保证材料高固态光致发光效率,特殊发光机制提高材料的激子利用率,可制造低成本、低滚降、高器件表现力的成品,建基于AIE,可发展出一系列具有自主知识产权的电生光材料、器件和工艺设备,满足能源的需要。


至于应用在量子计算、自旋电子学光通信、光学保密及3D显示的「圆偏振光发射」技术,行业痛点同样是光学组件依赖进口,由AIE支持的非掺杂性CPL(圆偏光镜)材料及器件,是高效率偏振光材料,可裸眼多角度立体显示,是低成本的三维成像器件。


简化LED点胶

而LED的其中一个工序:点胶,除了现行原料基本依赖进口外,还有点胶分散性差,能量传递不充分,更会对环境造成污染严重等缺点。按AIE的原理,可制造反Kasha规则的单分子白光,新理论创新与发光能级充分利用,有效降低器件制备成本和简化工艺,而且AIE颜色丰富,与现行点胶工艺结合。


2. 高灵敏度和高特异性的智能传感材料和器件

新冠病毒引起全球疫症,环境保护监测、公共安全卫生等领域的诉求只会有增无减,多类别、复合型和大通量的检测材料和设备,均为市场所需,研发中国原创的智能传感材料和设备,也有助打破国外在此领域的垄断。


及早发现缺钾症

以金属离子类为例,现行常规的材料是无法采用可视化的荧光法检测钾离子,而采用AIE为材料的钾离子荧光点亮探针,有助发现人体缺钾症,当人的体内缺钾时,会造成全身无力、疲乏、心跳减弱、头昏眼花,及早检测,病人适时补充钾,支持心脏舒展和伸缩自如,调节心跳节律,维持身体健康运作。


含汞或银量污染物

另一方面,纳米银产品泛滥,美白袪斑等护肤品亦常被发现含汞或银量超标,污染源十分广泛,而AIE为材料的汞离子荧光点亮探针,则可有效找出有害污染物。而食品新鲜度更加是市民最关心的项目,尤其是活鱼海鲜,我们将AIE材料应用至胺类挥发性气体监测,可容易验出三文鱼的放置时间,叫人吃得安心。


综合工业污染检测

工业产生的有毒气体或废水,无色无味,长期损害人体健康,一直是社会关注的课题,唯工业排放的检测行业痛点多,不但检测时间耗时长,且每次检测只针对特定物种条件,混合体系失效,便携式检测器亦较少。AIE技术可解决以上痛点,因为AIE多为单一反应型,选择性好、精密度高,例如有机毒气可视化含量监测,可应用至化工厂区挥发性有机化合物(VOC)含量测试,检测出有机磷(如沙林毒气);又可应用至甲醛(福尔马林)含量监测,检测室内环境VOC的含量。其他常见气体类测验,包括高浓度二氧化碳气体监测,进行工厂排放等气体分析;而水含量的可视化监测,可进行封装及纤维等湿气含量测试。


压力敏感材料

此外,AIE可作为压力敏感材料,可以为飞行器进行风洞实验。风洞是一种产生人造气流的管道,专门用来研究物体在气流中,产生的气动效应以及进行耐热抗压实验等,测量飞行物体与空气相对运动所受到的阻力,精准度提高,飞机安全度相应提高。至于作为微压力敏感的材料,细致之程度,足够检测细胞运动。

最后是应用至有机底物,葡萄糖选择性识别与监测、氨基酸选择性识别与检测和爆炸物选择性识别。


3. 高分辨率和对比度的成像和示踪材料及器件

随着人口老龄化,人们对健康要求提高,医疗健康、生物、制药等领域有庞大的需求,AIE可以将微观过程和治疗模式等,以可视化和动态监测形式展现,立足精准医疗,整体提高人民生活质量。


线粒体成像和示踪

精密度高的AIE,可为存在于细胞中的线粒体制造成像和示踪检测,线粒体可说是细胞中能量工厂,是人体一切动力的来源。由AIE进行成像,线粒体的荧光颜色可调,区分生物体自发荧光,达高分辨率和对比度。技术可应用于科研试剂、病理研究和药物筛选,实验包括将正常与患者线粒体形貌对比,藉以确定是否原发性疾病;或进行特定过程的监测,确定该过程的核心步骤;至于药物,可以比较服用药物前后的线粒体变化,协助医护人员确定药物是否有效;医疗人员更可就特定细胞进行活性检测,而不是从身体抽取出来、已无生命的细胞,直观动态成像,作出最佳的病情判断。


治疗癌症新希望

以令人闻风色变的癌症为例,AIE的精准医疗,为治疗癌症带来新希望。首先是协助医生从线粒体区分出癌细胞,及早筛查出癌症,我们又发现一种AIE材料,可以精准地追踪四处逃窜的癌细胞,在癌细胞中聚集发光,却对正常细胞视而不见,这种能力,有机会成为未来早期诊断癌细胞的新手段。在治疗的过程中,AIE可对肿瘤或癌细胞等组织进行长期追踪和显影,亦可对即使极微量的化学品进行高灵敏度的检测、预报及控制。


在动手术时,犬牙交错的肿瘤边缘,为医生切除过程带来严峻的考验,因为切除不净,会留下复发的隐患,如切除过多,又会让病人遭遇不必要的伤害。对此,使用AIE材料进行细胞器成像,只有一毫米大小的肿瘤,都可以通过荧光精准呈现,医生可精准地只切除癌细胞。我们已经在大动物身上开展了AIE用于手术荧光导航的初步实验,并取得了很好效果。


细菌病毒快速测试

除了癌症,细菌、真菌、病毒的快速诊疗,都是医疗界渴求的技术,目前的行业痛点是难以靠形貌去辨认细菌、病毒,如每次化验都要依靠孵育,时间太慢,病毒传播不等人,大型爆发,后果堪虞。如以AIE为材料的细菌阵列传感芯片,可区分细菌、真菌的种类;而AIE双通道精确定性定量分析,检出病毒准确率可达99%。我们进行过的实验包括检测寨卡病毒。


检视毛细血管

血管闭塞是另一个引致严重病症的原因。近/远红外AIE点成像,其高亮度可为血管进行超深度成像,通过非侵入式快速逐层扫描及三维建模,窄小如4.4微米毛细血管的情况和血流速度,都可以被显示出来,医生可了解血液的黏度,从而为潜在血栓定位,防止中风。


光声/光热复合诊疗

虽然AIE材料在生物应用,主要是善用其荧光颜色或强度的变化,但稍为修改其分子设计,可以赋AIE材料分子多种功能,例如在荧光导向的化学治疗上,AIE材料既可作为荧光示踪剂,更可以作为癌细胞的治疗药物,在光声成像导向的光热治疗方面,溶液中的AIE材料具有更多的分子内运动,使其激发态能量以热的形式释放,实现高效的光声成像和光热治疗,简化诊疗程序,应用材料一体化。


百分百中国原创

归纳以上三大范畴的应用,场景连结能源、空气、水源、食物、医疗、健康,跟人们的生活息息相关。AIE一方面为现有技术提供更好的材料体系,切实提高成像品质,同时实现手术导航定位精准切除,将诊断与治疗一体化。重点是专利权属于我们,可打破国外的垄断,因为全球大部分商业化生物荧光探针都是传统的ACQ材料,其知识产权由国外企业把控,价格昂贵且效率远不如AIE材料。中国原创的AIE拥有长效、稳定、成本低,普惠性强的优势;我们期望将其成果产业化,切实为改善人民的医疗条件贡献力量。


我本身毕业于华南理工大学材料科学与工程学院,AIE高等研究院亦设于华南理工大学,我以黄埔军校的精神定位这所「黄埔实验室」。因为当中有一流的基础科学人才及应用技术型能手,不以文章考察人的能力,重点以应用型产品为导向,闯出一条真正中国特色的、世界公认,从原始创新到应用转化的新路。以AIE材料学研究为基石,不断向外拓展生物学、医学、环境 学等应用,整合设备制造、智能分析和大数据云平台资源等,带领中国由制造走向创造,切实满足人们生活生产需求,打通科技成果转化落地的最后一公里。


05


未来计划:技术落地的三大方向


1. 高效率光电转化材料和器件

目前行业面临的问题是设备买得起,材料则被国外垄断,价格高企;拟从以下四步骤开发应用。


第一步:OLED材料筛选

筛选合适的AIE材料体系及匹配材料等稳定性评估,明确专利所属权和技术转移分配,包括发光材料类、匹配空穴电子材料类、阴阳极材料类等,尽量避免商用专利干扰。


第二步:产线性能评估及工艺初步参数确定

采用工业器件结构,制备大尺寸和顶发射器件,从而取得产线性能分析,得到重复性高及稳定的数据参数。


第三步:中试生产线参数及连续性能评估

筛选材料批量合成与纯化,获取大规模生产线工艺参数,用作考虑融资等商业化操作的基础。


第四步:孵化企业

与OLED企业签订采购合同,完成进口产品替代。


2. 高灵敏度的智能传感材料和器件

行业面临问题是核心检测材料具选择性,以及配套检测设备和耗材脱节,实落要分三个阶段进行。


第一步:确定应用场景及材料选择和测定对象形式

进行专利调查及转移。场景包括:玻璃化转变温度的确定;食物农残含量测定,如金属,有机物等;环境中VOC(如甲醛等)的监测;特定疾病的靶向物监测,如全血、血浆、组织切片等。


第二步:配伍AIE材料体系与检测手段及形式

建立全球AIE材料及性能平台及专利库,筛选材料体系及验证,肯定其重复性和稳定性;常规光学检测方式配伍,如气态/液态;折射率/光强/光色;自动/手动等;光谱采集及算法优化软硬件,包括图像识别、高光谱分析、云端数据传输等。


第三步:初步集成及样机稳定性测试及反馈

当技术成熟度及市场估值显着,可以孵化和融资等商业化操作。


3. 高分辨率和对比度的成像和示踪材料及器件

目前行业面临的问题,是生物荧光探针领域,包括高附加值和关键性材料被垄 断。


第一步:针对不同生物应用场景筛选材料体系,进行专利筛选及传递

完善全球AIE材料及性能平台及专利库建立,筛选材料体系及验证;集中开发选择性细胞器示踪探针、双光子及远红外探针、纳米粒子及相关包覆技术等。


第二步:批量生产生物探针及稳定性控制,试剂包装、贮存运输等技术

稳定批量有机荧光量子点制备,包括:微流控技术、涡流循环技术、挤压技术的设备开发。就不同形态,如固态、液体、悬浮液的产品,控制其稳定性,调节合适的贮存条件、包装形式及冷链运输方案。


第三步:生物探针市场培养及推广

现已成功销售予深圳艾伊津有限公司及 Sigma-Aldrich公司。其中艾伊津生物科技,是第一家公司获得科大专利授权,基于生产AIE材料,提供创新的生物成像方案,以解决现有商业荧光材料所面临的种种问题。


第四步:建立专属耗材大型仪器的开发及分析平台

一方面建立超高深多光子成像系统及光学平台,另一方面成立临床检验技术转化中心。


4. 专用试剂及设备的开发

由于有些行业的特殊性,诉求独特,普遍性的试剂设备难以介入;AIE材料灵活多变,可以应用至以下三个特殊行业:


高分辨率指纹采集材料及快速甄别技术

固态指纹粉已进入市场推广,合作伙伴包括刑侦科技产品商广州市鹰洲科技有限公司;其他同类产品还有:喷雾式指纹泡沫及长波段指纹激发材料,可避免UV灯激发,保障警员安全;以及傻瓜式稳定采集系统及云端链接和快速甄别系统。


冲拭潜血识别材料及图像采集系统

产品包括可大面积喷洒的潜血识别泡沫,价格低、无毒,更可选择性成像,适用于人源与动物源;另外,我们与中国政法大学证物中心合作,开发持久性显示及高分辨率成像。


基于AIE材料的毒品传感芯片及快速分析仪

检测醉酒驾驶的工具很普及,然而毒后驾驶的祸害不比醉驾低,却没有实时的吸毒测试剂,为道路安全带来危机。采用AIE材料,配合核酸适配体与特定种类毒品的选择性结合,可验出海洛因、吗啡、可待因等;另外,阵列式毒品传感芯片及数据采集系统的开发,可从血液、呼气或体液测试司机有否吸毒。在捣破毒犯的现场,由AIE材料发展而来的设备集成,以及相关便携化和耗材研制,方便实地调研。


总的来说,将AIE材料从产品转化为真正落地的应用方案,「新材料」及「新设备」要两条腿走路。一方面拓展AIE原料和试剂等高附件值的商品的销售领域和渠道,打破国外品牌在荧光探针领域的垄断地位;同时,在现有设备基础上,开发可替换国外产品的检测耗材和试剂盒等,走出国外控制检测领域相关长期耗材 的困境,改变「以药养医」 的营策略,争取未来竞争的主动权。


在新设备方面,重点围绕AIE研究和应用所需的设备,整合材料制备、采集数字 化、检测分析和设备集成等领域的资源,系统开发出具有实际应用功能的AIE专用设备,取代目前市场占有的外国品牌,并通过自主培养和成立联合实验室等策略,加快现有检测设备更新换代的产业化力度。


将AIE产业化的合作模式有三:一是成立联合实验室计划,适合有长远投资计划,乐意共享成果的投资者;其二是股份合资公司模式,以明确的项目及清晰股比分配,建立合作关系;并三是特定AIE项目支持,以产出量为明确目标。




问 答 环 节

主讲 唐本忠院士

嘉宾 朱一凡校友


图片

朱一凡 校友

香港科技大学EMBA2019班校友

广东因特利信息科技首席财务官

曾任职于KPMG审计及咨询部,在信诚保险及奥美集团担任要职,创过业,IWODE品牌联合创始人,丰富的跨境并购、财务、股权融资及上市的经验。

朱:AIE接触式检测跟现时以光谱取样的方式,两者有何不同?


唐:如以AIE材料检测,接触式及非接触式都适用。例如套取犯罪现场的指纹,可直接将AIE纳米材料喷在墙上,显现出黏黏的地方,方便找出有指纹的范围,然后再以传统接触式的光谱取样,照向可疑处,套取指纹。

朱: AIE的分子发光时长有多长?过程需要外来的能量来发光吗?

唐:AIE材料有时是不需要外来能量而可自行发光的,有些则需要外来灯光激发,如进行手术时,手术室内都可配合不同颜色的LED光,根据我们的研究,蓝色、绿色光源均可激发AIE材料闪闪发亮。

朱:在识别病毒上,AIE的用途,究竟是用在「显示」上,还是「检测」上?

唐:「显示」还是「检测」,可说是一个课题的两个说法。例如有人擦伤了手,伤者并不知道伤口有没有细菌,用AIE材料查看发现有细菌,既可「显示」又是「检测」,并且可以用可视化的方式显示出来,加上光声成像导向的光热治疗的研发,可激发溶液中的AIE材料,以热的形式释放,实现光声成像和光热治疗,检测及治疗更可以一体化,合并完成。近期疫症蔓延,不论染病与否,所有人都要配戴口罩,假如有快速显示及检测,将病毒可视化,许多不必要的防护措施都可省略了。

朱:请问教授,发光的特性,主要是用于与人的肉眼观测进行交互吗?还是可以设置成被机器检测到从而被发现?

唐:一般人的眼睛可以感知的电磁波频率在380至750THz,波长在780至400nm之间,这个范围中的电磁辐射被称为可见光(Visible light),或简单地称为光。AIE材料的发光特性,可见光部分固然可给肉眼看见,超越可见光的范围,则可配合仪器,例如红外线传感器(Infared)等侦测,二者配合,提高准确度。

朱:AIE能应用至比细胞器更微的观察吗?如显示蛋白质大分子的动态?

唐:可以,应用至蛋白质大分子完全没有问题,应用至DNA (脱氧核糖核酸)

及癌症靶向性标记 (Biomarkers)等极微小分子,都可以发挥效用。

朱:在未来五至十年,你认为AIE在哪一个领域的发展最具应用潜力?

唐:从科研到产业化,投资者愿意长时间投资,耐心地测试产品,待效果成熟再推出市场,过程殊不简单。如要将AIE技术产业化,我认为从小型照明工具起步,是最快和较容易的,因为光电物料器材的政策规管较少,一般商品只要性能好、价格相宜即可投入市场。进一步的应用是环保检测相关的系统,污染物、食物有毒与否、新鲜度等都是大众最关心的项目,社会需求大;最后是生命科学类,有关体内检测的规管非常多,我们可以从体外检测入手。我希望通过是次讲座,接触科大EMBA的学员,跟各行业的精英擦出火花,寻找合作的机会。

朱:从科研到产业化,成为千家万户认识的产品,中间所需的投资、时间、耐性的确不容易,而科研人员跟投资者之间,更是互相成就的微妙关系。

朱:目前AIE在医疗检测试剂中有哪些应用?短期内有哪些应用场景是突破点?

唐:在医疗中的应用场景非常多,我特别希望技术应用至癌症检测。癌症肿瘤不难识别,但分散在肿瘤附近的癌细胞却难以用肉眼识别,现行治疗方法是把好与坏的细胞都通通切除,效果并不理想。如采用注入特殊的AIE材料,材料见到癌细胞就会钻入其中,闪闪发光。发光的AIE材料对癌细胞形成追踪功能,方便医生甄别,进行更为精准的操作,也可用于癌症的早期筛查工作,发现癌细胞的行踪。


END

图片
Telephone
Consultation
Application
Inquiry